Mecanismul izoimunizarii este identic cu cel al izoimunizarii Rh. Conditia biologica necesara este ca mama sa fie grup 0/I iar copilul de grup A/II, B/III sau AB/IV. Femeile de grup 0/I au anticorpi heteroimuni naturali (izohemaglutinine alfa si beta) de tip Ig M care au molecula mare si nu traverseaza bariera placentara. Nu ajung la fat. O mama O/I se poate imuniza la antigenul hematiilor fetale (A, respectiv B, AB) in aceleasi conditii ca si in izoimunizarea Rh (prin transfuzie fetomaterna) rezultand anticorpi anti-A sau anti-B ce pot traversa placenta si duc la izoimunizarea fatului. Izoimunizarea ABO apare mai rar decat este intrunita conditia biologica de incompatibilitate, pentru ca antigenele A, B sunt slab dezvoltate la fat si nu toate femeile pot fabrica anticorpi imuni in toate conditiile descrise anterior. Astfel, desi 20% din cupluri sunt incompatibile in sistem ABO, izoimunizarea devine posibila in aprox 3% din cazuri.